Una tecnologia chiave che salva la vita

«Non ha mai toccato il mondo, ma il mondo è stato toccato da lui». Questa è l’epiteto presente sulla lapide di David Vetter, che ha scritto la storia della medicina. Il cosiddetto "Bubble Boy" soffriva di ADA-SCID - una grave e rara malattia ereditaria. David è nato nel 1971 senza sistema immunitario; ha trascorso dodici anni in un isolante plastico sterile. Morì perché nel corso di una donazione di midollo osseo, entrò nel suo corpo un virus contro il quale non poteva difendersi. Perché questa triste storia ha attirato l'attenzione di tutto il mondo? La ragione risiede nel fatto che il trattamento a cui si è sottoposto David - anche se gli è costato la vita - ha portato nuove scoperte mediche, decisive per l'ulteriore sviluppo della terapia genica.

Il trattamento dell’ADA-SCID è stato ripetuto su altri 18 bambini nel corso dei decenni: tutti sono sopravvissuti. Molti esperti sostengono che David è semplicemente nato 40 anni troppo presto per essere curato. Anche se la metodologia di trattamento è ancora in una fase iniziale, oggi la natura può essere "riparata" con una probabilità di successo significativamente maggiore. Il sogno durato decenni di eliminare le malattie geniche in pazienti gravemente malati potrebbe finalmente realizzarsLe “istruzioni di costruzione” per le cellule malate

Le “istruzioni di costruzione” per le cellule malate

I primi trattamenti erano già disponibili circa 30 anni fa, hanno spiegato gli esperti di Bellevue Asset Management, una boutique d'investimento internazionale con sede a Zurigo, considerata uno dei maggiori leader nel settore sanitario. Tuttavia, dopo una prima fase di euforia, seguì rapidamente la delusione. Gli esseri umani hanno bisogno di proteine per i loro processi metabolici e per la loro struttura corporea. Una carenza o un errore nella produzione di tali proteine potrebbe portare a gravi malattie a causa di "istruzioni di costruzione" difettose o geni difettosi. Difatti l'obiettivo della terapia genica è quello di garantire la corretta formazione delle proteine. I geni possono essere introdotti con metodi biologici, chimici o fisici. La moderna terapia genica si avvale soprattutto metodi biologici, come ad esempio dei veri e propri virus che portano nuove "istruzioni di costruzione" nelle cellule.

I «Virus vettori (taxi)» sono difficili da gestire

La giornalista scientifica Juliette Irmer descrive le insidie della terapia genica come un “nocciolo duro, ancora difficile da rompere”. L'idea di utilizzare i virus come "taxi genici", noti in gergo tecnico come vettori, è nata nella fase iniziale della tecnologia. Si basa sull’idea che i virus sono naturalmente specializzati nell'infettare le cellule con materiale. Nel caso in cui i vettori di gene virali vengano iniettati all’interno dell'organismo, quest’ultimo se ne accorge e innesca una reazione immunitaria. Pertanto, per infettare con successo un numero sufficientemente elevato di cellule con copie genetiche intatte, i medici devono utilizzare anche diversi trilioni di virus vettori, che, nel peggiore dei casi, il corpo non è in grado di gestire. Gli esperti di Bellevue Asset Management hanno aggiunto: “Affinché la terapia possa funzionare, l'organismo non deve ancora conoscere il virus. Altrimenti prevale la reazione difensiva e le cellule non vengono infettate”. Nell'autunno 1999 la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha inizialmente interrotto tutti gli studi di terapia genica clinica. Guardando invece all’attuazione di ulteriori terapie geniche, inizialmente era prevalso il silenzio radio. Successivamente, all'inizio degli anni '90, sono stati compiuti nuovi progressi, ma si sono registrati anche ulteriori passi indietro.

I vettori sono diventati più precisi

Ora sembra che il vento stia cambiando, positivamente. E lo dimostra una serie di successi sorprendenti. Il caso del piccolo Hassan, che era vicino alla morte nel 2015, è stato di notevole impatto. Il bambino di sette anni soffriva di una malattia cutanea rara, la cosiddetta malattia delle farfalle, una malattia genetica che rende la pelle sensibile al pari di quella degli insetti. Nel corso di una cooperazione scientifica, medici tedeschi e italiani hanno isolato le cellule staminali dalla pelle di Hassan, introdotto un gene intatto e creato, in coltura, una nuova epidermide sana. L’operazione fu di successo: grazie alla terapia genica, ora il bambino conduce una vita in gran parte normale. Oggi è molto più facile sostituire un gene difettoso con uno intatto. È vero che i medici non sono ancora in grado di prevedere con esattezza il luogo in cui il gene di correzione si impianterà nel genoma ma i vettori sono diventati molto più precisi. Questo fenomeno e i progressi nel trattamento degli effetti collaterali hanno portato a una ripresa della terapia genica nel 2012, come ci hanno spiegato gli esperti di "Healthcare" di Bellevue Asset Management. Nello stesso anno è stata approvata anche la prima terapia genica, Glybera. Tale terapia viene utilizzata anche nell’ambito del trattamento della LPLD (deficit di lipasi lipoproteica): una rara malattia metabolica ereditaria in cui una mutazione genetica impedisce la scomposizione delle molecole di grasso dal sangue.

«Guarire invece di lenire» è il motto di un mercato multi-miliardario

Tuttavia, il prezzo di Glybera, trattamento approvato solo in Europa, era pari a 1 milione di dollari per paziente - troppo caro per l'efficacia limitata. Glybera, la prima terapia genica del mondo occidentale, è stata ritirata dal mercato nel 2017.

Il caso dimostra chiaramente che non esistono solo ostacoli biologici alle terapie geniche, ma anche ostacoli di prezzo. Tuttavia, la domanda che sorge e che deve essere considerata caso per caso è la seguente: cosa è più costoso complessivamente, una cura una tantum con la terapia genica o un trattamento della malattia a lungo termine? Proprio partendo da questa domanda si stanno discutendo nuovi metodi di pagamento per sviluppare la distribuzione a livello commerciale, come ad esempio il pagamento di rendite annuali che dovrebbero essere pagate fintanto che la terapia funziona.

È inoltre un dato di fatto che sia i grandi che i piccoli operatori del mercato percepiscono del potenziale nel settore della terapia genica e si posizionano di conseguenza. Il gigante farmaceutico con sede a Basilea, Novartis, ad esempio, ha acquisito la società statunitense Avexis nell'aprile 2018 per un valore di 8,7 miliardi di dollari. Un articolo degli esperti di Goldman Sachs dal titolo "CAR-T e le cure di terapia genica possono davvero sostenere il biofarmaco? Non per tutti, dice l'analista", pubblicato sulla piattaforma specialistica fiercepharma.com il 12 aprile 2018, dà un'idea della potenziale attrattiva della transazione mammut di Novartis. Secondo gli analisti di Goldman Sachs, infatti, le prospettive economiche sono generalmente ottimistiche. Gli sviluppatori e gli aquirer di terapia genica affronteranno la sfida del modello di business. Gli investitori non hanno ancora pienamente riconosciuto il potenziale di rendimento ottenibile dalle terapie geniche. L'attuale mercato biofarmaceutico, che conta ogni anno oltre 100 miliardi di dollari statunitensi, potrebbe ricevere un significativo impulso alla crescita e anche espandersi in modo significativo proprio grazie alle terapie geniche.

«La speranza più grande è che si possano curare tutti quei casi di cancro ad oggi considerati incurabili.»

Dr. Christian Lach

Senior Portfolio Manager, Healthcare Funds and Mandates, Bellevue Asset Management

Il 2017 è considerato l'anno della svolta

Sebbene Glybera sia stata ritirata dal mercato nel 2017, l'anno ha segnato una nuova svolta per la terapia genica: molti esperti - tra cui Bellevue Asset Management - hanno riferito in particolare di due terapie cellulari CAR-T denominate Kymriah e Yescarta, entrambe approvate negli Stati Uniti nel 2017. Entrambi i metodi distruggono le cellule cancerogene utilizzando cellule T del paziente geneticamente modificate, le cosiddette cellule killer, di importanza fondamentale per la difesa immunitaria. Le cellule CAR-T trovano cellule cancerogene che sono diventate invisibili al sistema immunitario e le rendono nuovamente vulnerabili. Questa metodologia ha portato a miglioramenti terapeutici così forti nel campo della leucemia nei bambini e nei giovani adulti, così da sbaragliare i trattamenti tradizionali approvati dalla FDA americana. Anche le terapie CAR-T attuali dimostrano chiaramente che non si tratta più solo di riparare un difetto. E 'anche possibile riparare le difese del corpo contro le cellule tumorali diventate inadeguate. Questo potrebbe anche sviluppare una ‘memoria’ immunitaria. Nel migliore dei casi, l’aiutare il sistema immunitario ad auto-aiutarsi permette la guarigione. Secondo Bellevue Asset Management, il potenziale della tecnologia CAR-T attualmente risiede nel campo della terapia del cancro.

Ulteriori applicazioni del metodo CAR-T

Poiché la terapia CAR-T trae le sue origini dalla ricerca di una cura per le infezioni da HIV, anche l'utilizzo nell’ambito di infezioni gravi o disturbi immunitari potrebbe diventare interessante, secondo Bellevue Asset Management.

Invero uno studio preliminare del 2017 ha dimostrato che le cellule staminali geneticamente modificate possono sopprimere e persino sradicare le infezioni da HIV. Tale studio sviluppa un nuovo approccio che potrebbe essere in grado di combattere efficacemente l'HIV, dopo tre decenni di infruttuosa ricerca di un vaccino. Sempre nel 2017 la prima terapia genica approvata negli USA ha fatto la storia. È stata approvata Luxturna, la prima terapia genica per cecità ereditaria (retinite pigmentosa) che ripara un gene della retina difettoso (RPE65) sfruttando un virus come vettore. Luxturna potrebbe essere una cura di lungo periodo perché nel migliore dei casi l'effetto dura per molti anni o addirittura decenni. Ulteriori applicazioni del metodo CAR-T sono possibili. Ad esempio, per l'emofilia (emofilia A e B), l'atrofia muscolare ereditaria (atrofia muscolare spinale) e malattie neurologiche come il morbo di Parkinson. Oggi alla FDA sono già state presentate più di 500 domande attive per studi clinici, di cui più di 100 nel 2017.

Terapia genica 2.0: la forbice genica taglia esattamente nel punto desiderato

Ma c'è di più. Si parla molto della cosiddetta "terapia genica 2.0", il nuovo e più evoluto "Genome Editing", il cui rappresentante principale è CRISPR/Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats). Il trattamento è stato presentato per la prima volta nel 2012 dal microbiologo francese Charpentier e dal chimico americano Doudna. Gli esperti di Bellevue Asset Management asseriscono che il materiale genetico può essere modificato in modo preciso andando a modificare direttamente i geni, senza la necessità di introdurre del DNA esterno, proveniente da altri organismi. Lo strumento di difesa antivirus dei batteri, che porta alle classiche sequenze CRISPR, consente non solo una modificazione genetica molto precisa, ma anche rapida e relativamente economica.

Ciò comporta l'uso del cosiddetto RNA messaggero, in cui le ‘forbici’ del DNA sono dirette esattamente verso il sito in cui deve avvenire la correzione. L'approccio funziona esattamente come un bisturi molecolare. Tale trattamento avrebbe potuto salvare la vita di David, il "Bubble Boy" morto a causa di un virus contenuto nella sua donazione di midollo osseo? Forse. Nel suo articolo "Gene Therapy had a Breakthrough 2017-2018 May Be Even Better", pubblicato sul sito web del Singularity Hub il 9 gennaio 2018, l'autrice sostiene che CRISPR nella sua forma attuale non è nemmeno terapia genica in senso classico. Invece di sostituire un gene malato con uno sano, i geni difettosi vengono direttamente tagliati o riparati nel nucleo cellulare. La terapia genica 2.0 potrebbe ben presto superare quella tradizionale.

Forse sarà scritto un nuovo capitolo di storia

L'innovativo metodo di trattamento ha già superato molte tappe importanti e il periodo di decenni di magra sembra essere terminato. Si sente spesso: “Chiunque riesca a curare forme aggressive di cancro, AIDS e morbo di Parkinson o a eliminare gravi malattie ereditarie farà l'anamnesi”. Non sorprende quindi che la terapia genica sia attualmente considerata un'innovazione rivoluzionaria nel settore sanitario. Naturalmente, i diversi aspetti della terapia genica devono essere ulteriormente studiati e ne devono essere evidenziati i limiti delle applicazioni. Secondo gli esperti di Bellevue Asset Management, le terapie attuali si concentrano ancora, ad esempio, sulle malattie monogenetiche in cui un unico gene è responsabile della malattia. La cura delle malattie multigenetiche è oggetto di una ricerca di base che potrebbe essere realizzata nel quadro della "modificazione del genoma".

La terapia genica come investimento per diversificare il portafoglio

La terapia genica è una tecnologia chiave nel settore sanitario, alla quale si attribuisce un grande potenziale. Anche dal punto di vista dell'investitore, un mega-trend con potenziale di crescita. Per quanto riguarda le applicazioni e l'uso commerciale, la terapia genica è ancora in una fase iniziale. Tuttavia, nell'ipotesi di un successo commerciale della tecnologia, investire negli operatori specialisti del settore, potrebbe rappresentare un’interessante strategia di investimento,non solo per le interessanti opportunità di rendimento ma anche ai fini della diversificazione di portafoglio d'investimento classico, se esso consiste principalmente in investimenti di base o se contiene solo investimenti nel settore farmaceutico tradizionale. In questo contesto è stato lanciato il Vontobel Gene Therapy Performance-Index. La strategia è stata sviluppata dagli esperti di Bellevue Asset Management e si basa sulle sue ricerche. Bellevue Asset Managment agisce in qualità di sponsor dell'indice. La boutique d'investimento internazionale con sede a Zurigo, considerata leader nel settore delle biotecnologie e della sanità, vanta un'eccellente esperienza pluriennale nel settore.

Un indice dinamico per puntare alla crescita della terapia genica

Perché l'indice potrebbe rappresentare un’interessante opportunità di investimento? Innanzitutto la strategia di base dell’investimento viene dai maggiori specialisti del settore, che si occupano della ricerca, analisi e selezione dei titoli più promettenti. Inoltre si tratta di un concetto dinamico che consente flessibilità anche in termini di potenziali cambiamenti nel tempo del settore di riferimento. L’indice è composto dalle 16 aziende operanti nel settore della terapia genica e cellulare che hanno ottenuto i punteggi più alti secondo la ricerca dello sponsor dell'indice sulla base di regole e criteri di selezione specificate nelle

Linee Guida (‘Guidelines’) dell’indice

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Il grafico 3 illustra i criteri di selezione delle azioni componenti l’indice sottostante. L'universo di ricerca dal quale lo sponsor dell’indice, Bellevue Asset Management, seleziona le azioni appartenenti al settore della terapia genica e cellulare è inizialmente suddiviso in due segmenti di base - uno consolidato e uno innovativo. Si applica quindi il filtro di liquidità. L'indice è calcolato da Vontobel e ribilanciato semestralmente secondo le regole e criteri specificati nelle

Linee Guida (‘Guidelines’) dell’indice

. Gli investitori possono quindi investire efficientemente e dinamicamente, con un’unica transazione, nei 16 titoli più promettenti specialisti della terapia genica. Gli investitori partecipano in linea di principio 1:1 a potenziali rialzi del sottostante, il Vontobel Gene Therapy Performance Index, ma anche a potenziali ribassi dello stesso. La commissione di gestione annua è pari all'1,2%.